揭开持久癌症治疗的神秘面纱

伦敦大学学院、大奥蒙德街医院和 Wellcome Sanger 研究所的研究人员揭示了新的见解，解释了为什么有些儿童在接受尖端 CAR T 细胞疗法治疗白血病后比其他儿童的缓解时间更长。

该合作研究项目今天发表在《自然医学》杂志上，结合了新型免疫疗法设计和最先进的计算分析方面的专业知识，以确定从长远来看最有效的 CAR T 细胞的遗传特征。

近年来，CAR T 细胞——旨在针对白血病的基因工程 T 细胞(一种免疫细胞)——已成为患有复发性或无法治愈的罕见白血病(B 细胞急性淋巴细胞白血病或 B 细胞白血病)儿童的既定治疗选择。全部)。

决定治疗能否使白血病长期缓解(让儿童远离癌症)的关键因素之一是 CAR T 细胞在体内的持续时间。到目前为止，人们对这些细胞在体内持续存在的原因知之甚少，因此，在不进一步治疗的情况下，这种治疗是否可能长期有效。

来自大奥蒙德街医院 (GOSH)、Wellcome Sanger 研究所和伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所 (UCL GOS ICH) 的合作研究团队在接受 CAR T 细胞治疗(称为 AUTO1)后与家庭合作多年作为 CARPALL 研究的一部分，我们将开始了解为什么某些 CAR T 细胞能长期留在体内。

这项工作为理解为什么某些 CAR T 细胞能够持续存在奠定了基础。该团队旨在以该项目中发现的特征为基础，识别细胞群中的关键标记，并最终了解是否有办法发现甚至创建在治疗开始前长期存在的 CAR T 细胞。

该研究的主要作者、Wellcome Sanger 研究所的 Marie Sklodowska-Curie 研究员 Nathaniel Anderson 博士说：“通过尖端的单细胞基因组学，我们第一次能够破解 CAR T 细胞的持久性密码。在儿童中非常清晰。

“我们希望我们的研究能够提供第一条线索，解释为什么一些 CAR T 细胞能够持续很长时间——我们知道这对于让儿童在治疗后远离癌症至关重要。最终，这项工作将帮助我们继续改进这种已经改变生活的治疗方法。”

希望这些知识最终将使提供 CAR T 细胞疗法的临床团队能够更好地了解哪些患者对治疗反应最好，并使制造商能够优化其方法以支持持久性，从而为患者带来更好的结果。

共同资深作者、GOSH 儿科血液学顾问和 UCL GOS ICH 名誉高级临床讲师 Sara Ghorashian 博士说：“这些数据首次向我们展示了持久 CAR T 细胞的特征，这些特征负责在我们的研究中，这种疗法不仅适用于治疗患有 ALL 的儿童，还适用于使用不同 CAR T 细胞产品治疗不同类型白血病的成人。因此，这让我们充满信心，该特征可能会更广泛地解锁 CAR T 细胞持久性机制，并使我们能够开发出更好的治疗方法。

“我们感谢所有使我们这样的研究成为可能的儿童和家庭——只有通过他们的奉献，我们才能加深对这些新疗法的理解，并为世界各地的儿童建立更好的治疗方法。”

深入研究 CAR T 细胞

该团队能够对 10 名儿童的细胞进行研究，这些儿童参加了一项开创性的临床试验(CARPALL 试验)，在接受最初的 CAR T 细胞治疗后长达五年。这让他们对为什么其中一些 CAR T 细胞会留在患者的血液中，以及为什么其他细胞会提前消失(在某些情况下可能导致癌症复发)有了新的认识。

利用在基因水平上分析单个细胞以了解它们的作用的技术，科学家们能够识别出持久 CAR T 细胞的独特“特征”。该签名表明，血液中持久存在的 CAR T 细胞会转变为不同的状态，使它们能够继续监控患者体内的癌细胞。

重要的是，这种特征在细胞、患者以及接受不同 CAR T 细胞产品治疗不同类型白血病的成人中都可见。但在其他类型的免疫细胞中尚未发现它。这表明作者确定的特征可能不仅是这些持久细胞的标记，而且实际上可能是使它们在体内持续存在并允许儿童获得更长时间缓解的原因。

作为研究的一部分，研究人员确定了 CAR T 细胞中的关键基因，这些基因似乎使它们能够在体内长期存在。重要的是，这些基因将为未来的研究提供一个起点，以确定 CAR T 细胞产品制造过程中的持久性标记，并最终提高其有效性。

共同资深作者、Wellcome Sanger 研究所的小组负责人和 Wellcome 高级研究员、剑桥 Addenbrooke 医院名誉顾问儿科肿瘤学家 Sam Behjati 博士说：“这项研究是我们对 CAR T 细胞的理解向前迈出的一步。坚持不懈，并展示了协作科学以及将开创性临床研究与尖端基因组科学相结合的力量。至关重要的是，我们必须继续开发和发展这些新疗法，以帮助世界各地更多患有白血病的儿童。”

研究家族的奉献

诸如此类的研究之所以成为可能，是因为参与研究的儿童和家庭的奉献精神。为了让科学家研究细胞的长期持久性，儿童必须在初次治疗后长达五年内继续向研究捐赠细胞。

奥斯汀在两岁时被诊断出患有 B ALL，八岁时他经历了三次复发和广泛的治疗，包括两次骨髓移植。到第四次复发时，他已经用尽了所有常规治疗方案。2016 年 10 月，作为CARPALL 临床试验的一部分，奥斯汀接受了 CAR T 细胞输注。

六年多过去了，现年 14 岁的奥斯汀仍然没有患癌症，并且在他的血液中可以检测到持久的 CAR T 细胞。他只是自输液以来一直为这项研究捐赠样本的 10 名儿童之一。他的父亲斯科特说：“毫不夸张地说，如果没有研究，奥斯汀就不会活着。GOSH 的研究团队为我们提供了很多帮助，我们想要回馈一些东西。参与这项研究不仅为我们提供了这个机会，而且我们还希望奥斯汀的数据将来能够帮助像我们这样的其他家庭。

“我们真的很喜欢回到 GOSH 看看团队并让他们成为我们生活的一部分。我为奥斯汀成为这一研究之旅的一部分感到非常自豪。”

这种对研究的持续承诺正在帮助研究人员更好地了解新的尖端疗法，并为未来的家庭改进它们。

英国癌症研究中心的研究信息经理 Henry Stenett 博士为这项研究提供了部分资助，他表示：“我们知道，CAR T 细胞疗法等免疫疗法多年来取得了一些巨大的成功，但它们并非在所有情况下都有效。患者，我们需要继续努力找出原因。像这样的研究对于让我们更接近让免疫疗法对更多癌症患者更有效至关重要。”