一张新地图揭示了细胞试图修复受损DNA的复杂世界

在2023 年 5 月 22 日的Cell Systems杂志上，由加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员领导的多元化科学家团队制作了一张新颖的地图，描绘了人体极其复杂和高度进化的系统，用于解决和解决问题修复 DNA 损伤——许多疾病的原因和后果。

由压力和其他因素引起的 DNA 损伤和复制错误在疾病中起着重要作用，并且是癌症和其他疾病的标志。为了保持基因组的完整性并支持正常功能和健康，细胞进化出了一个由细胞周期检查点和 DNA 损伤修复工具组成的复杂网络，统称为 DNA 损伤反应或 DDR。

DDR 中的缺陷与许多疾病有关，包括癌症和由不稳定的 DNA、错误的重复、重排和突变引起的遗传性神经系统疾病。相反，更好地了解 DDR 的工作原理及其有时会失败的原因可为治疗或治愈相同疾病提供新的治疗机会。

“当然，持续的挑战是 DDR 是一个极其复杂的系统，涉及数百种不同的蛋白质以不同的方式组装以解决不同的问题，”加州大学圣地亚哥分校医学院和加州大学圣地亚哥分校教授 Trey Ideker 博士说。迭戈摩尔斯癌症中心。“在了解 DDR 的工作原理之前，您无法解决 DDR 的问题。”

在这篇新论文中，Ideker 及其同事在阐明 DDR 的复杂性和功能方面迈出了重要一步，生成了 DDR 中蛋白质组装的多尺度图谱。

与早期的地图不同，新的参考地图基于已发表的科学文献，其中包含相互矛盾的发现或往往只关注经过充分研究的机制，新的参考地图采用亲和纯化质谱法和广泛的多组学数据集合来绘制更全面的图片：层次结构在 109 个组件中组织 605 种蛋白质，捕获典型的修复机制，并提出与细胞内压力、运输和染色质功能相关的新 DDR 相关蛋白质。

多组学是一种新方法，在分析过程中将不同组学组的数据集结合起来，以创建对整个系统和生物体的更完整和细致的理解。

细胞包含不同类别的分子过程：基因组学、转录组学、蛋白质组学等。这些“组学”分子过程中的每一个都涉及数千个基因、转录物或蛋白质之间的相互作用。为了理解这种复杂性，科学家们倾向于采用还原论的观点，一次研究一个组学。

相比之下，系统生物学同时和整体地考虑分子过程，使用机器学习和其他工具来评估不同分子过程在多大程度上影响任何给定的相互作用，以及整个系统和网络如何工作。机器学习描述了能够在不遵循明确指令的情况下学习和适应的计算机系统。它是人工智能的应用。

“规模不断扩大的实验屏幕正在捕捉人类细胞中基因或蛋白质之间的相互作用，通常超出了文献中描述的范围。原则上，它们可以用于创建数据驱动的 DDR 图，”第一作者 Anton Kratz 博士说，他曾是 Ideker 实验室的研究科学家，现在在日本东京的系统生物学研究所工作。

但筛选也带来了自身的挑战，因为不同的形式可能会孤立地测量分子过程，而遗漏一些仅在特定压力或条件下才会出现的相互作用。为了应对这些挑战，研究人员测量了以 21 个关键 DDR 因子为中心的新蛋白质-蛋白质相互作用网络，有和没有 DNA 损伤。他们开发了一种机器学习方法，将新数据与现有数据相结合，并且显示结果的统计分析为生成的地图提供了重要信息。

“对我来说，有两件事最具启发性，”克拉茨说。“首先，地图中大量的新蛋白质。遵循我们的数据驱动范式的地图中包含的大约 50% 的蛋白质未包含在此处考虑的文献策划地图中，证明了数据驱动方法构建地图的合理性。

“其次，与此相关的是，DDR 的成员资格不是二元事件，而是发生在一个连续体上(我们量化了这个连续体)，延伸到压力、运输和染色质功能。”

研究人员创建了交互式软件，使其他科学家能够研究特定兴趣的蛋白质和 DDR 相互作用。Kratz 说，科学家们还可以将该图谱用作可见机器学习系统的一个组成部分，这可能会阐明更大的问题，例如 DDR 如何与从基因型(个体生物体的遗传构成)到表型(个体的特征)的转变相关其基因型与环境相互作用的结果)。例如，药物或毒素暴露可能如何改变 DDR。