偷偷越过血脑屏障迎来神经退行性疾病基因治疗时代

在一篇题为“非人灵长类动物和帕金森病患者中的BBB开口：靶向AAV载体递送和PET成像”的论文中，由西班牙CEU-SanPablo大学领导的研究人员报告了一种安全穿越血脑屏障的方法。

帕金森氏症、阿尔茨海默氏症和亨廷顿病等神经退行性疾病没有治愈或治疗选择来减缓其进展。已经提出了潜在的有希望的治疗方案，但由于无法穿过血脑屏障而受到限制。

基因疗法是研究人员想要研究的潜在疗法之一，希望纠正致病机制，加强神经保护，启动神经再生和受损脑组织的恢复。

腺相关病毒(AAV)载体是将基因转移到组织中的有吸引力的载体。AAV是小型无包膜单链DNA，科学家们一直致力于创建基因传递平台。有工程化的AAV，大多数病毒基因组被包含启动子，基因有效载荷和终止子的“表达盒”所取代。这些研究AAV不能像野生病毒一样复制，但它们携带的基因货物可以表达(通常使用第二个辅助病毒)，提供长期的治疗有益的基因表达。

基因治疗的一个优点是AAV载体递送只是偶尔需要，因为以前的研究表明治疗持续数年或更长时间。药物分子疗法需要更频繁的干预，除非治疗在大脑中，否则这通常不是治疗的障碍。

在大脑中使用AAV(或药物分子)的一个限制因素是血脑屏障，保护性内皮细胞，周细胞，星形胶质细胞和小胶质细胞的紧密网络都致力于阻止细菌和不需要的分子，同时让氧气，二氧化碳和水循环发生。

为了通过障碍，AAV必须保持非常小，限制了盒式有效载荷的选择。一旦AAV通过，另一个问题就出现了，位置。如果需要AAV来治疗大脑特定位置的特定组织，那么仅仅通过血脑可能不足以产生治疗效果。

在动物研究模型中，用脑内注射插入AAV的行为是进行治疗性基因试验的最直接方式，有时会导致足够的创伤性组织损伤导致死亡。合理地，这是考虑人体试验时的限制因素。正如研究作者所指出的那样，神经退行性疾病治疗可能需要同时递送到多个大脑区域，并且脑部疾病的理想基因递送方法应该是安全的，非侵入性的和区域特异性的。

在目前的研究中，研究人员报告说，使用磁共振成像引导的低强度聚焦超声，创建了一个成功的血脑屏障打开，并将AAV载体输送到涉及帕金森病的特定大脑区域。

在血脑屏障打开的区域特异性观察到神经元绿色荧光蛋白表达，证实递送方法成功。血脑屏障通透性在24小时内恢复，未见不良反应报告。

最初的试验是在成年猕猴中进行的，并对三名患有帕金森病的人类患者进行了随访。这种方法的侵入性较小，可以促进基因治疗的病毒载体递送，使治疗神经退行性疾病的理论干预成为现实。

虽然目前的研究集中在神经退行性疾病上，但许多其他疾病逃避了治疗，因为它们发生在血脑屏障后面，超出了传统疗法的范围。脑膜炎、梅毒和弓形虫病，仅举几例，都可以看到新的治疗方案，可以安全地穿越保护性脑脉管系统的迷宫。