治疗可以寻找和破坏强效阿片类药物来治疗过量

斯克里普斯研究中心的化学家设计的一种新疗法可以改变强效阿片类药物卡芬太尼的分子结构，使阿片类药物失活并逆转卡芬太尼过量服用。该化合物在 2023 年 4 月 17 日发表的ACS 药理学与转化科学论文 中有所描述，尚未在人体中进行过研究，其作用方式与现有的阿片类药物过量治疗方法根本不同。

卡芬太尼的药效是吗啡的 10,000 倍，是芬太尼的 100 倍，是最致命的阿片类药物之一。它通常仅用作大象和犀牛等大型动物的镇静剂，但众所周知，它被添加到街头毒品中，被意外摄入或用于恐怖袭击。

“对于该领域来说，想出方法来对抗卡芬太尼等这些难以置信的强合成阿片类药物一直是一个巨大的挑战，”资深作者Kim Janda 博士说，他是Scripps Research 的 Ely R. Callaway, Jr. 化学教授。“我们的方法真正不同的是，这种抗体不仅将阿片类药物隔离在体内;它实际上使它失活。”

阿片类药物——包括吗啡、可待因、羟考酮和芬太尼——通过与大脑和脊髓中的阿片受体结合起作用。在低剂量下，它们可以充当止痛药和镇静剂。在较高剂量下，它们会减慢呼吸并可能导致死亡。近几十年来，阿片类药物的过度使用和滥用情况猛增，仅 2021 年就有超过 71,000 人死于合成阿片类药物 ( CDC )。

过量服用芬太尼(滥用最严重的阿片类药物)可以用纳洛酮 (Narcan) 治疗。纳洛酮通过与大脑的阿片受体结合起作用，从而将芬太尼踢出这些受体并在此过程中阻断其对身体的影响。但与芬太尼相比，卡芬太尼与受体的结合更强，在身体周围的停留时间更长。纳洛酮在治疗卡芬太尼过量方面效果不佳(或仅暂时有效)。

过去，Janda开发了疫苗，将阿片类药物与其在体内的受体隔离开来。最近，他想知道是否有办法完全灭活卡芬太尼和相关的合成阿片类药物。他对嵌入卡芬太尼结构中的一种叫做甲酯的化学实体特别感兴趣。他知道，如果使用合适的机器，这种甲酯可以转化为一种酸，他怀疑这会极大地改变卡芬太尼的特性，从而使其无法与人体的阿片受体结合。可以加速化学反应(例如将甲酯转化为酸)的分子称为催化剂或描述为催化。

“在我们开始设计一种催化生物疗法来进行这种反应之前，我们必须确保该药物在没有甲酯的情况下实际上是无活性的并且无法结合受体，”Janda 说。“进入这个，没有人知道情况是否如此。”

在这项新研究中，Janda 和他的同事表明，与甲酯形式相比，酸形式的卡芬太尼与阿片受体结合的效力确实低了约 40,000 倍。

有了这些知识，研究人员创造了卡芬太尼的过渡态——从甲酯到酸的化学转化过程。然后他们筛选了抗体库，寻找一种可以与这种过渡态类似物结合的抗体，帮助稳定它。这种称为催化抗体或“抗体酶”的分子有助于促进化学反应的进行。此外，抗体与卡芬太尼酯水解的过渡态结合得越好，就越有助于引导所有卡芬太尼分子转化为酸。

Janda 的小组确定了一种有前途的催化抗体，并表明它能够将卡芬太尼转化为酸形式。更重要的是，用催化抗体治疗小鼠呼吸抑制模型逆转了卡芬太尼过量服用的症状，提高了动物的呼吸和心率。

“重要的是，我们不仅要展示这种催化抗体的生物化学特性，而且它还具有转化价值，”Janda 说。“它还没有完全准备好进行临床试验，但我们相信这种证明催化抗体将合成阿片类药物降解为无害物质的概念证明是一个有希望的起点，它将有助于鼓励其他研究小组对这一研究领域进行研究。 ”

研究人员还计划测试这种催化酶是否能使其他强阿片类药物失活，包括洛芬太尼，它比卡芬太尼稍强，并具有匹配的甲酯。