Fomepizole有助于克服小鼠的抗生素耐药性肺炎

肺炎链球菌的多重耐药性增加使其成为与抗生素耐药性相关的第四大死因。

在PLOS Biology的一项研究中，研究人员报告了一个新的目标来对抗由这种机会性肺病原体感染引起的肺炎——干扰细菌的发酵代谢。这可能会在迫切需要发现对抗耐药性肺炎链球菌的新策略时提供一种新的治疗选择。

在一项原理证明中，阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员表明，将一种现有药物——一种已被美国食品和药物管理局批准用于治疗甲醇中毒的药物——与抗生素红霉素联合使用，可显着减少感染有毒力毒杆菌的小鼠的疾病, 多重耐药性肺炎链球菌。联合疗法使肺部的细菌负担减少了 95%，脾脏和心脏的细菌负担分别减少了 100 倍和 700 倍。单独使用 FDA 批准的药物或单独使用红霉素没有效果。

Fomepizole 是 FDA 批准的药物，可破坏细菌中乙醇脱氢酶的活性。小鼠气管内感染多重耐药临床分离株肺炎链球菌血清型 35B 菌株 162-5678，该菌株对红霉素具有高耐药性。值得注意的是，肺炎链球菌 35B 血清型已被报道为临床环境中新出现的多重耐药血清型。感染后 18 小时，给小鼠单次注射红霉素，含或不含甲吡唑。

“Fomepizole 或其他抑制细菌代谢的药物有可能分别在体内显着提高红霉素和其他抗生素的疗效，”UAB微生物学系教授兼临时主席 Carlos Orihuela 博士说。

这个原理验证实验之前有广泛的基础研究基础。

肺炎链球菌依靠发酵和糖酵解产生能量。在发酵过程中，丙酮酸转化为乳酸、乙酸和乙醇，NADH 被氧化生成糖酵解所需的 NAD+。因此，维持可用的 NAD+ 库是氧化还原平衡所必需的，对于持续的能量生产、细菌生长和存活至关重要。

Orihuela 和 UAB 的同事在参与发酵和 NAD+ 生产的五种酶中制造了肺炎链球菌突变体，他们发现，一般来说，突变体的新陈代谢受损。其中两种突变体，一种是乳酸脱氢酶突变体，另一种是乙醇脱氢酶突变体，细胞内 ATP 池(活细胞的能量分子)明显减少。其他三个突变体有显着但更温和的减少。

突变体中的 NAD+/NADH 氧化还原失衡通常会干扰肺炎链球菌毒力因子的产生和小鼠鼻咽部的定植。一些突变影响了对抗生素的敏感性，正如用三种抗生素测试的那样，包括干扰蛋白质合成的红霉素，两种破坏细胞壁合成的抗生素和一种靶向 DNA 转录的抗生素。

研究人员发现，单独使用甲吡唑治疗乙醇脱氢酶或其他酶没有突变的野生型肺炎链球菌会导致氧化还原失衡。体外试验表明，用甲吡唑治疗肺炎链球菌可增强对抗生素的敏感性，包括将抗生素红霉素和庆大霉素的最小抑菌浓度降低四倍。

“我们还评估了甲吡唑治疗是否影响其他厌氧革兰氏阳性菌的抗生素敏感性，包括其他链球菌病原体，包括化脓性链球菌、无乳链球菌和屎肠球菌，对红霉素或庆大霉素的敏感性，”Orihuela 说。“在大多数情况下，我们观察到甲吡唑的最小抑制浓度降低了两倍到八倍，包括屎肠球菌。”

“我们的结果表明，在感染期间阻断 NAD+ 再生途径是增加耐药革兰氏阳性厌氧病原体对抗生素敏感性的一种方式，”Orihuela 说。“这在微生物根除和治疗播散性感染方面具有临床潜力。”

在全球范围内，每年有超过 300 万人因肺炎球菌疾病住院，数十万人因此死亡。