抗系膜自身抗体的发现重新定义了IgA肾病的发病机制

IgA肾病 (IgAN) 是一种肾脏疾病，其特征是免疫球蛋白 A (IgA) 在肾小球中积聚，肾小球是过滤肾脏血液的毛细血管束。在疾病的晚期阶段，IgA 在肾小球中的积累会破坏肾功能，并且在大约 30% 至 40% 的病例中会导致肾衰竭。IgA 被认为与血液中的 IgG、IgM 和 C3 蛋白形成复合物，然后在滤过过程中积聚在肾小球中。然而，公认的解释并未解释该疾病的独特特征：在 IgAN 的初始阶段，IgA 沉积可见于系膜，该区域由系膜细胞和肾小球内的基质组成。

在最近发表在《科学进展》杂志上的一项研究中，一组来自日本的研究人员揭示了 IgA 沉积仅限于系膜的原因。包括东京理科大学的 Daisuke Kitamura 教授和顺天堂大学的 Yoshihito Nihei 博士和 Yusuke Suzuki 教授在内的研究人员使用特殊培育的小鼠(称为 gddY 小鼠)研究了 IgAN 的发展，这些小鼠表现出与人类 IgAN 相似的疾病。

研究人员发现，与未发展为 IgAN 的对照小鼠的血清不同，gddY 小鼠的血清含有自身抗体(攻击自身细胞的抗体)，可识别系膜细胞中一种名为 βII-血影蛋白的蛋白质。“我们已经证明，以前被认为是细胞内蛋白的 βII-血影蛋白实际上暴露在系膜细胞表面，并被 gddY 小鼠产生的 IgA 自身抗体直接识别。同样，在许多 IgAN 患者的血清中发现了抗 βII-血影蛋白 IgA 抗体，”首席研究员 Kitamura 教授解释说。

研究人员进行了血清分析，结果显示高达 70% 的 gddY 小鼠产生了 IgA 自身抗体，而只有 6% 的对照小鼠被发现具有这种抗体。同样，虽然在该研究中测试的约 60% 的 IgAN 患者产生了针对 βII-血影蛋白的自身抗体，但对照组中没有人有这些抗体。研究人员进一步发现，产生 IgA 抗体的细胞称为 IgA+ 浆母细胞，在 gddY 小鼠和 IgAN 患者的肾脏中积累。

为了确定 IgA 自身抗体是否特异性识别和结合 βII-血影蛋白，研究人员将 βII-血影蛋白引入胚胎肾细胞系，并通过流式细胞术进行分析，流式细胞术是一种激光介导的免疫荧光染色细胞分析。结果证实，IgA 自身抗体确实与细胞表面的 βII-血影蛋白特异性结合。研究人员通过向小鼠注射 IgA 自身抗体并使用免疫荧光染色可视化肾脏中的肾小球结构，进一步证实了他们的发现。“从 gddY 小鼠中分离出的 IgA 抗体与系膜细胞表面的 βII-血影蛋白结合，并且在静脉内给药时与肾系膜细胞结合。因此，这项研究首次表明，针对系膜细胞的 IgA 型自身抗体的产生可能是 IgAN 的原因，” Kitamura 教授指出。

了解 IgAN 初始疾病发展的机制有助于在未来设计更好的疾病治疗方法。此外，这项研究的结果可以使 IgAN 的测试比以往任何时候都更容易。“直到现在，IgAN 只能通过危险的肾活检来诊断。现在我们知道 36% 到 60% 的 IgAN 患者血液中存在针对 β2-血影蛋白的 IgA 型自身抗体，我们将能够使用患者的血液诊断 IgAN，”Kitamura 教授总结道。