四年后突破性药物组合对囊性纤维化患者仍然安全有效

囊性纤维化 (CF) 患者面临呼吸困难和肺功能下降，并有早逝的风险。CF 是一种遗传性疾病，会导致粘液堆积、持续感染和肺部炎症。

南卡罗来纳医科大学 (MUSC) 研究员Patrick Flume 医学博士是最近一篇囊性纤维化杂志文章的主要作者，该文章报道了治疗 CF 的两种药物组合试验的结果。该研究证明了联合治疗的长期安全性和临床益处。Flume 是 MUSC 成人囊性纤维化中心的主任，也是南卡罗来纳州临床与转化研究 (SCTR) 研究所的联合主任。

接受 tezacaftor (TEZ) 和 ivacaftor (IVA) 联合方案四年的 12 岁及以上患者没有遇到任何严重的安全问题并且耐受性良好，表明其适合长期使用。这些患者之前曾参加过相同组合的 120 天试验。扩展试验在 SCTR 的Nexus 研究中心进行。

患者不仅在 96 周的扩展研究过程中耐受了联合治疗方案，而且还保持了他们在早期试验中取得的改善。这种联合方案的长期安全性和耐受性对 CF 患者来说是个好消息，他们中的许多人将需要在余生接受 CF 药物治疗。

囊性纤维化的突破性疗法

尽管治疗 CF 症状的药物已经出现了一段时间，但 2012 年 IVA 的批准标志着该疾病治疗的突破。它催生了一类称为调节剂的新型 CF 药物，它解决了 CF 的根本问题，而不仅仅是治疗 CF 的后遗症。当患者接受针对蛋白质结构和功能的 CF 调节剂组合治疗时，效果甚至更加深远。

此处报告的试验评估了联合使用两种 CF 调节剂 TEZ 和 IVA (TEZ/IVA) 治疗患者的长期疗效和安全性。虽然该试验仍在进行中，但由 TEZ/IVA 加 elexacaftor (Trikafta) 组成的三部分方案于 2019 年获得批准，此后成为标准治疗。

“使用 TEZ/IVA，您会看到 CF 患者的肺功能增加了大约 2% 到 3%，而使用三联疗法，我们看到肺功能增加了 15%，”Flume 说。“患者也不太可能需要住院治疗。例如，在 2019 年之前，我每天都会有四到六个人住院。现在我是零比一。”

这些突破性疗法极大地改善了患者的生活质量和寿命。

“当我开始从事这项业务时，中位生存期是 20 多岁，但现在是 50 多岁，”Flume 说。“我会告诉你，如果你今天生了一个患有 CF 的孩子，你应该抱着长寿的期望来抚养这个孩子。它展示了这些调制器的非凡之处以及它们的潜力。”

IVA 和 TEZ 的工作原理

这种被称为囊性纤维化跨膜调节剂或 CFTR 的蛋白质控制肺组织中水的运动，从而产生稀薄、自由流动的粘液。超过 90% 的 CF 患者在 CFTR 基因中至少有一处 F508del 突变。那些携带从父母双方获得的这种突变的两个副本的人患有更严重的 CF。虽然一些仅从父母一方遗传突变的患者可能病情较轻，但其他患者可能仍会发展为严重的 CF。

IVA 是第一个直接靶向 CFTR 蛋白的小分子。它与细胞表面的 CFTR 蛋白结合，使通道的门保持打开状态，并使蛋白质通道保持更长的打开时间，以允许水的流动并减少粘液的厚度。然而，这种药物仅适用于那些在细胞表面产生蛋白质突变的人，而 F508del 患者不会发生这种情况。

TEZ，被称为校正剂，与 CFTR 蛋白结合并帮助蛋白质保持形状，从而更好地发挥作用。这对于 F508del 患者很重要，因为它可以增加细胞表面的蛋白质数量，现在 IVA 可以对其进行处理。

这项研究增加了什么

虽然临床医生建议采用三药联合方案，因为与 TEZ/IVA 相比，它在改善肺功能方面的有效性更高，但一些患者不能耐受，因此必须继续接受双重治疗。例如，三重组合的一个不利影响是体重增加。在某些情况下，服用三联疗法的患者体重增加了 50 磅。这项研究表明，不能耐受三联疗法的患者可以继续安全地长期受益于两部分疗法。

这项研究发现 TEZ/IVA 是安全的且长期耐受性良好，这也增强了人们对标准护理疗法中三种药物中的两种可以随着时间的推移安全使用的信心。同样，这对于可能会在余生中服用药物的患者来说是重要的保证。如果出现安全问题，这些数据将有助于查明联合方案中有问题的药物。

前进的道路

临床医生-研究人员将继续优化与 CF 调节剂的联合治疗。尽管这些联合疗法的改进不断改善患者的治疗效果，但 Flume 知道这种情况不可能永远持续下去。

“最终，我们会触及天花板——对吧?我们不能一直向上、向上、向上，但我们只是不知道天花板在哪里，”他解释道。“我们曾想象我们在那里，然后 ivacaftor 把它从水里吹了出来。”

尽管调节剂改善了许多 CF 患者的生活质量并延长了寿命，但并非所有患者都能耐受，也并非所有患者都具有 CF 调节剂靶向的 F508del 突变。为了帮助这些患者亚群，临床医生和科学家将继续开发新的 CF 疗法。