新型纳米颗粒提供创新的癌症化疗免疫疗法

匹兹堡，2022年11月24日--根据今天发表的一项新的《自然-纳米技术》，匹兹堡大学的研究人员设计了抗癌纳米粒子，可以共同传递一种化疗药物和一种新型免疫疗法。

这种新的免疫治疗方法使研究人员发现参与免疫抑制的一个基因沉默。当与一种现有的化疗药物相结合并包装成微小的纳米颗粒时，该疗法在结肠癌和胰腺癌的小鼠模型中缩小了肿瘤。

“我们的研究有两个创新之处：发现了一个新的治疗靶点和一种新的纳米载体，它在免疫疗法和化疗药物的选择性递送方面非常有效，”资深作者、皮特大学药学院制药科学教授、UPMC希尔曼癌症中心调查员Song Li医学博士说。"我对这项研究感到兴奋，因为它具有高度的转化性。我们还不知道我们的方法是否对病人有效，但我们的发现表明有很大的潜力"。

化疗是癌症治疗的支柱，但残留的癌细胞会持续存在并导致肿瘤复发。这个过程涉及一种叫做磷脂酰丝氨酸(PS)的脂质，它通常存在于肿瘤细胞膜的内层，但在化疗药物的作用下会迁移到细胞表面。在表面，PS作为一种免疫抑制剂，保护剩余的癌细胞不受免疫系统的影响。

皮特大学的研究人员发现，用化疗药物氟尿嘧啶和奥索铂(FuOXP)治疗

导致Xkr8的水平增加，这是一种控制PS在细胞膜上分布的蛋白质。这一发现表明，阻断Xkr8将阻止癌细胞将PS分流到细胞表面，使免疫细胞能够清除化疗后残留的癌细胞。

在最近发表在上的一项独立研究中，皮特大学免疫学助理教授Yi-Nan Gong博士也发现Xkr8是一种新的治疗靶点，可以增强抗肿瘤免疫反应。

李和他的团队设计了称为短干扰RNA(siRNA)的遗传密码片段，它可以关闭特定蛋白质的产生 - 在这种情况下，Xkr8。在将siRNA和FuOXP包装成双作用纳米颗粒后，下一步是将它们靶向肿瘤。

纳米颗粒通常太大而无法穿过健康组织中的完整血管，但它们可以到达癌细胞，因为肿瘤有时具有发育不良的血管，带有允许它们通过的孔。但这种肿瘤靶向方法是有限的，因为许多人类肿瘤没有足够大的孔让纳米颗粒通过。

“就像渡轮将人们从河的一侧运送到另一侧一样，我们希望开发一种机制，允许纳米颗粒穿过完整的血管而不依赖孔，”李说。

为了开发这样的渡轮，研究人员用硫酸软骨素和PEG装饰了纳米颗粒的表面。这些化合物通过与肿瘤血管和肿瘤细胞上常见的细胞受体结合并延长它们在血液中停留的时间长度，帮助纳米颗粒靶向肿瘤并避开健康组织。

当注射到小鼠体内时，大约10%的纳米颗粒进入了它们的肿瘤 - 这是对大多数其他纳米载体平台的显着改进。之前对已发表研究的分析发现，平均而言，只有0.7%的纳米颗粒剂量达到其目标。

与单独含有化学药物FuOXP的纳米颗粒相比，双效纳米颗粒显着减少了免疫抑制PS向细胞表面的迁移。

接下来，研究人员在结肠癌和胰腺癌小鼠模型中测试了他们的平台。与接受安慰剂或FuOXP剂量的动物相比，用含有FuOXP和siRNA的纳米颗粒处理的动物具有更好的肿瘤微环境，具有更多的抗癌T细胞和更少的免疫抑制调节性T细胞。

结果，与仅接受一种疗法的小鼠相比，接受siRNA-FuOXP纳米颗粒的小鼠显示出肿瘤大小的显着减小。

根据Li的说法，该研究还指出了将FuOXP-siRNA纳米颗粒与另一种称为检查点抑制剂的免疫疗法相结合的潜力。PD-1等免疫检查点就像免疫系统的刹车，但检查点抑制剂的作用是释放刹车并帮助免疫细胞对抗癌症。

研究人员发现，有或没有siRNA的FuOXP纳米颗粒增加了PD-1的表达。但是当他们添加PD-1抑制剂药物时，联合疗法在小鼠肿瘤生长和存活方面有了显着改善。

随着他们的目标是将他们的新疗法转化为临床，该团队现在正在寻求通过额外的实验来验证他们的发现，并进一步评估潜在的副作用。