CRISPR癌症试验的成功为个性化治疗铺平道路

一项小型临床试验表明，研究人员可以使用CRISPR基因编辑来改变免疫细胞，使它们能够识别一个人的肿瘤所特有的突变蛋白质。然后这些细胞可以安全地在体内释放，找到并摧毁它们的目标。

这是首次尝试将癌症研究中的两个热点领域结合起来：通过基因编辑创造个性化的治疗方法，以及设计称为T细胞的免疫细胞，以便更好地瞄准肿瘤。该方法在16名患有实体肿瘤的人身上进行了测试，包括乳腺和结肠。

"研究报告的共同作者、加州大学洛杉矶分校的癌症研究人员和医生安东尼-里巴斯说："这可能是临床上尝试过的最复杂的疗法。"我们正试图用病人自己的T细胞组成一支军队"。

这些结果发表在《自然》杂志上1，并在11月10日于马萨诸塞州波士顿举行的癌症免疫治疗协会会议上发表。

定制的治疗

Ribas和他的同事开始对血液样本和肿瘤活检的DNA进行测序，以寻找在肿瘤中发现但在血液中没有的突变。这必须为试验中的每个人做。"Ribas说："每一种癌症的突变都是不同的。"虽然有一些共同的突变，但它们是少数。

研究人员随后使用算法预测哪些突变可能会引起T细胞的反应，T细胞是一种白血球，它在身体中巡逻，寻找不正常的细胞。"如果[T细胞]看到看起来不正常的东西，它们就会杀死它，"加利福尼亚州南旧金山PACT Pharma公司的首席科学官Stephanie Mandl说，他是这项研究的主要作者。"但在我们在临床上看到的癌症患者中，在某些时候，免疫系统在战斗中败下阵来，肿瘤生长。

在进行了一系列分析以确认他们的发现，验证他们的预测并设计出能够识别肿瘤突变的被称为T细胞受体的蛋白质后，研究人员从每个参与者身上提取了血液样本，并使用CRISPR基因组编辑将编码这些受体的基因插入他们的T细胞中。然后每个参与者都必须服用药物，以减少他们产生的免疫细胞的数量，并将工程细胞注入。

"费城宾夕法尼亚大学设计T细胞癌症疗法的Joseph Fraietta说："这是一个极其复杂的制造过程。在某些情况下，整个过程需要一年多的时间。

16名参与者中的每个人都接受了带有多达三个不同目标的工程T细胞。之后，发现编辑过的细胞在他们的血液中循环，并且在肿瘤附近的浓度比治疗前的非编辑过的细胞更高。治疗一个月后，五名参与者的病情稳定，意味着他们的肿瘤没有增长。只有两个人出现了副作用，这可能是由于编辑过的T细胞的活动引起的。

里巴斯说，虽然治疗的疗效不高，但研究人员使用了相对较小剂量的T细胞来确定这种方法的安全性。"他说："我们只是需要在下一次的时候打得更强。

而且随着研究人员开发出加速疗法发展的方法，工程细胞在体外培养的时间将减少，当它们被注入时可能更加活跃。"Fraietta说："这项技术将变得越来越好。

一个坚实的开始

工程化T细胞--称为CAR T细胞--已被批准用于治疗一些血液和淋巴癌，但实体瘤却构成了一个特殊的挑战。CAR T细胞只对表达在肿瘤细胞表面的蛋白质有效。这种蛋白质可以在许多血液和淋巴癌中找到，这意味着没有必要为每个癌症患者设计新的T细胞受体。

Fraietta说，但在实体肿瘤中还没有发现常见的表面蛋白。实体肿瘤为T细胞提供了物理障碍，T细胞必须通过血液循环，到达肿瘤，然后渗入肿瘤以杀死癌细胞。肿瘤细胞有时也会抑制免疫反应，既释放免疫抑制的化学信号，又用尽当地的营养供应来促进其快速生长。

有了这个初步的概念证明，Mandl和她的同事们希望能够对T细胞进行改造，使其不仅能够识别癌症突变，而且能够在肿瘤附近更加活跃。Mandl说，有几种潜在的方法来强化T细胞，例如通过移除对免疫抑制信号作出反应的受体，或通过调整它们的新陈代谢，使它们能够更容易地在肿瘤环境中找到能量来源。

宾夕法尼亚大学研究癌症的细胞和基因疗法的Avery Posey说，由于最近在使用CRISPR编辑T细胞方面取得的技术进步，这种精心设计可能是可行的。他说："它已经变得令人难以置信的高效，"他说。"我们将在未来十年内看到非常复杂的免疫细胞工程手段。"