STTR拨款推动乳腺癌药物开发工作向前发展

三阴性乳腺癌是一种侵袭性乳腺癌亚型，其生存结果比大多数乳腺癌都差。尽管针对大多数乳腺癌亚型开发了有效的药物和疗法，但三阴性乳腺癌缺乏与这些药物相互作用的关键受体——换句话说，它对现有疗法的三种受体都是阴性的。

因此，化疗仍然是三阴性乳腺癌的主要治疗方法。

“最初，这些患者确实对化疗表现出良好的反应，但随后他们在很短的时间内产生了耐药性，”MUSC Hollings 癌症中心研究员 Ozgur Sahin 博士说，他是该部门脂质组学和药物发现的 SmartState Endowed 主席生物化学和分子生物学。“然后几乎什么都不管用，基本上。”

Sahin 希望改变这一点。2020 年，在南卡罗来纳大学 (USC) 期间，他发表了一篇论文，该论文自那时以来一直被广泛引用，表明靶向赖氨酰氧化酶 (LOX) 可以克服化疗耐药性。现在，国家癌症研究所授予 Sahin 的初创公司 LoxiGen, Inc. 为期三年的小型企业技术快速通道 (STTR) 资助，以发展他的发现。目标是一种符合食品和药物管理局研究新药资格的药物。

“大多数时候，人们靶向肿瘤本身，但在这种情况下，我们同时靶向肿瘤和肿瘤间质——我们称之为肿瘤微环境，”Sahin 说。间质是围绕癌性肿瘤的结缔组织、血管和炎症细胞的混合物，提供保护性屏障以及帮助肿瘤生长的信号。

“我们的期望是，如果你阻断这种叫做 LOX 或赖氨酰氧化酶的蛋白质，那么你就可以打开间质，这在这个患者群体中非常僵硬。然后你可以让化疗更好地渗透，更有效。

“除此之外，LOX 还具有一些以肿瘤为中心的作用。它还可以激活肿瘤本身的一些生物过程，通过抑制 LOX，我们可以同时打击肿瘤和间质。”

尽管 Sahin 不会在这笔资助中研究转移，但其他研究人员已经证明 LOX 在癌症转移中发挥作用。因此，他说，正在开发的抑制剂可能会影响转移以及肿瘤和肿瘤微环境。

开发抑制剂将涉及 LoxiGen 之间的合作;Hollings 调查员 Craig Lockhart，医学博士;Nancy Klauber DeMore，医学博士;伊丽莎白希尔博士;南加州大学研究员 Campbell McInnes 博士;和沙欣。

筛选超过 5,000 种抑制 LOX 的化合物的初步工作已经提出了许多可能性。但仅仅因为一种化合物在实验室的细胞培养中起作用并不意味着它会在人体中安全有效地起作用。药物开发的艰苦工作包括弄清楚药代动力学 - 或身体对药物的影响 - 和药效学，或药物在体内细胞水平上的作用。

Sahin 说，最重要的是确保化合物无毒。之后，研究人员寻找“类药物特性”，这意味着该化合物具有代谢稳定性、可溶性和可渗透性。

“我们的第一阶段里程碑是合成大约 30 种新型化合物，并在体外试验中测试它们的功效、毒性和选择性，”Sahin 解释说。当我们达到那个里程碑时，然后在第二阶段，这些分子将转移到体内动物研究中。”

他说，药物开发是一个漫长的过程，通常需要 8 到 12 年。STTR 快速通道拨款提供了一种在一定程度上加快此过程同时仍保持安全标准的方法。

“我们很高兴有机会通过开发更好的类药物 LOX 抑制剂，将我们的实验室工作转化为获得 NIH 支持的患者，这样我们就可以启动临床试验，并最终在未来对临床患者产生影响。”