研究人员揭示了一种古老的伤口修复机制

这是一个危险的世界。从细菌和病毒到事故和伤害，威胁无时无刻不在围绕着我们。没有什么比我们的皮肤更坚定地保护我们了。内外之间的屏障，人体最大的器官也是它最无缝的防御。

然而，皮肤并非无敌。它每天都遭受着无耻命运的投石索和箭矢，它试图通过感知和应对这些伤害来保护我们的安全。一种主要方法是检测病原体，它会启动免疫系统。但是， 洛克菲勒的Elaine Fuchs 实验室 发表在 《细胞》杂志上的新研究揭示了一种替代保护机制，它可以响应受伤组织中的损伤信号——包括血管破裂和结痂形成导致的低氧水平——而且它不需要感染来恢复进入齿轮。

该研究首次确定了一种损伤反应途径，该途径不同于但平行于病原体触发的经典途径。

主导反应的是白细胞介素 24 (IL24)，其基因在伤口边缘的皮肤上皮干细胞中被诱导。一旦释放，这种分泌的蛋白质就会开始调动各种不同的细胞，开始复杂的愈合过程。

“IL24 主要由伤口边缘的表皮干细胞产生，但皮肤的许多细胞——上皮细胞、成纤维细胞和内皮细胞——表达 IL24 受体并对信号作出反应。IL24 成为协调组织修复的协调者，” Robin Chemers Neustein 哺乳动物细胞生物学与发育实验室负责人 Fuchs 说。

来自病原体诱导信号的提示

科学家们早就了解宿主反应如何保护我们的身体免受病原体引起的威胁：体细胞将入侵的细菌或病毒识别为外来实体，并在 1 型干扰素等信号蛋白的帮助下诱导多种防御机制。

但是身体如何应对可能涉及也可能不涉及外来入侵者的伤害?例如，如果我们在切黄瓜时割伤了手指，我们会立即知道——有血和痛。然而，在分子基础上对损伤的检测如何导致愈合知之甚少。

虽然 1 型干扰素依赖信号因子 STAT1 和 STAT2 来调节对病原体的防御，但 Fuchs 实验室之前的研究表明，一种名为 STAT3 的类似转录因子会在伤口修复过程中出现。两项研究的共同第一作者 Siqi Liu 想要追溯 STAT3 的通路回到它的起源。

IL24 作为一种主要的上游细胞因子脱颖而出，可在伤口中诱导 STAT3 激活。

微生物独立作用

研究人员与洛克菲勒的Daniel Mucida实验室合作 ，在无菌条件下对小鼠进行研究，发现伤口诱导的 IL24 信号级联独立于细菌。

但是什么损伤信号引发了级联反应?伤口通常延伸到皮肤真皮层，那里有毛细血管和血管。

“我们了解到表皮干细胞能感知伤口的缺氧环境，”实验室研究员、该论文的共同第一作者 Yun Ha Hur 说。

当血管被切断并形成结痂时，伤口边缘的表皮干细胞就会缺氧。这种缺氧状态是细胞健康的警钟，并诱导涉及转录因子 HIF1a 和 STAT3 的正反馈回路，以放大伤口边缘 IL24 的产生。其结果是表达 IL24 受体的多种细胞类型协同努力，通过更换受损的上皮细胞、修复受损的毛细血管以及为新的皮肤细胞生成成纤维细胞来修复伤口。

研究人员与纪念斯隆凯特琳癌症中心的克雷格汤普森小组合作，表明他们可以通过改变氧气水平来调节 Il24 基因表达。

一旦研究人员确定了表皮干细胞中组织修复途径的起源，他们就研究了经过基因改造而缺乏 IL24 功能的小鼠的伤口修复过程。没有这种关键蛋白质，愈合过程就会缓慢而延迟，比正常小鼠需要更长的时间才能完全恢复皮肤。

他们推测 IL24 可能参与其他具有上皮层的身体器官的损伤反应，上皮层充当保护鞘。在最近的研究中，在重症 COVID-19 患者的上皮肺组织和溃疡性结肠炎(一种慢性炎症性肠病)患者的结肠组织中发现了 IL24 活性升高。

Hur 说：“IL24 可以作为一种信号，表明许多器官需要进行损伤修复。”

由功能和进化联系起来

Fuchs 解释说：“我们的研究结果提供了对独立于感染的重要组织损伤感知和修复信号通路的见解。”

UT 西南医学中心进化生物学家钱聪的分析表明，IL24 及其受体与干扰素家族具有密切的序列和结构同源性。尽管它们可能并非每时每刻都在协调工作，但 IL24 和干扰素在进化上是相关的，并且与细胞表面彼此靠近的受体结合。研究人员怀疑，这些信号分子源自可追溯到我们过去的共同分子途径。

“我们认为，数亿年前，这个祖先可能已经分化成两条途径——一条是病原体防御，另一条是组织损伤，”刘说。

也许分裂的发生是为了应对病原体和伤害的爆发，这些病原体和伤害给地球上的生命带来了麻烦。