I期数据代表了针对Hippo-YAP-TEAD通路的首个临床概念验证

根据大学研究人员领导的 I 期试验结果，一流的 YAP/TEAD 抑制剂 VT3989 在晚期恶性间皮瘤和其他具有NF2突变的肿瘤患者中具有良好的耐受性和持久的抗肿瘤反应德克萨斯 MD 安德森癌症中心。这项首次人体研究今天在癌症研究协会 (AACR) 2023 年年会上公布。

69 名患者中有 7 名放射学部分反应持续至少 21 个月，表明肿瘤缩小，而 34 名患者病情稳定。在患有间皮瘤和其他实体瘤的患者中观察到患者获益，包括那些有和没有NF2突变的患者。

“这是对 Hippo-YAP-TEAD 通路进行药物治疗的第一个临床概念验证，”主持人兼主要作者Timothy A. Yap 医学博士和博士说。，研究性癌症治疗学副教授。“我们早就知道 YAP 是癌症的关键致癌驱动因素，临床前研究表明阻断 YAP 可以缩小肿瘤。然而，这是第一个数据表明靶向 YAP 可以在临床环境中发挥作用，使患者真正受益。”

YAP(yes 相关蛋白)是一种转录共激活因子，与 TEAD(转录增强子激活域)一起作为 Hippo 信号通路的一部分，对正常细胞生长和调节免疫反应很重要。然而，在几种癌症类型中，YAP 由于通路功能障碍而过度表达或过度激活，从而促进癌细胞生长。因此，YAP 代表了一个有吸引力的治疗目标。

VT3989 通过抑制 TEAD 棕榈酰化发挥作用，进而阻断 YAP 功能。选择NF2突变癌症用于该试验是因为它们依赖于 YAP 活性来生长。

I 期剂量递增试验旨在评估 VT3989 的安全性、耐受性和推荐的 II 期剂量。今天的报告包括 69 名登记患者的数据，其中 43 名患有晚期恶性间皮瘤，26 名患有其他实体瘤。患者接受了大量的预先治疗，并且接受了三个先前治疗线的中位数。共有 37 名患者有NF2突变。试验中的患者为 51% 的男性和 49% 的女性，白人占 87%，西班牙裔占 10%，黑人占 3%，中位年龄为 63.5 岁。

该药物耐受性良好，未观察到剂量限制性毒性。最常见的不良事件是白蛋白尿(尿液中白蛋白的可逆性增加)、四肢肿胀、疲劳和恶心。只有七种 3 级不良事件可能与治疗相关，包括蛋白尿、肿胀、疲劳和肝酶丙氨酸转氨酶和天冬氨酸氨基转移酶升高，以及一种可能相关的 4 级心肌病。

“这些是早期但非常有希望的结果，表明这种以前‘无法下药’的目标和抗癌策略可以在临床环境中发挥作用，”Yap 说。“我们期待这项研究的未来结果，以评估这种方法是否可以为这些患者带来急需的治疗选择。”

该研究的持续剂量优化队列正在研究两阶段设计中的不同剂量和安排。

该试验得到了 Vivace Therapeutics 的支持。可以在此处找到合作作者及其披露的完整列表。