一种新肽可能具有治疗阿尔茨海默氏症的潜力

麻省理工学院的神经科学家发现了一种方法，可以通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中一种通常过度活跃的酶来逆转神经退化和阿尔茨海默病的其他症状。

当研究人员用一种肽来阻断一种叫做 CDK5 的过度活跃的酶时，他们发现小鼠大脑中的神经退化和 DNA 损伤显着减少。这些老鼠在执行任务(例如学习在水迷宫中航行)方面的能力也有所提高。

“我们发现这种肽的效果非常显着，”麻省理工学院皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的资深作者 Li-Huei Tsai 说。“我们在减少神经变性和神经炎症反应，甚至挽救行为缺陷方面看到了奇妙的效果。”

通过进一步测试，研究人员希望该肽最终可以用于治疗患有阿尔茨海默氏病和其他形式的 CDK5 过度激活的痴呆症患者。该肽不干扰 CDK1，CDK1 是一种结构类似于 CDK5 的必需酶，并且其大小与临床应用中使用的其他肽类药物相似。

Picower 研究所研究科学家 Ping-Chieh Pao 是该论文的主要作者，该论文本周发表在国家科学院院刊上。

针对 CDK5

Tsai 从职业生涯的早期开始就一直在研究 CDK5 在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为博士后，她鉴定并克隆了 CDK5 基因，该基因编码一种称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但 CDK5 不参与。相反，它在中枢神经系统的发育中起着重要作用，还有助于调节突触功能。

CDK5 被一种与其相互作用的较小蛋白质激活，称为 P35。当 P35 与 CDK5 结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化——向其目标添加一个磷酸分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35 被切割成称为 P25 的较小蛋白质，它也可以与 CDK5 结合，但半衰期比 P35 长。

当与 P25 结合时，CDK5 在细胞中变得更加活跃。P25 还允许 CDK5 磷酸化其通常目标以外的分子，包括 Tau 蛋白。过度磷酸化的 Tau 蛋白形成神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。

在之前的工作中，Tsai 的实验室已经表明，经过改造以表达 P25 的转基因小鼠会出现严重的神经变性。在人类中，P25 与多种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默病，还包括帕金森病和额颞叶痴呆。

制药公司曾尝试用小分子药物靶向 P25，但这些药物往往会引起副作用，因为它们还会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，因此尚未在患者身上进行过测试。

麻省理工学院的团队决定采用一种不同的方法来靶向 P25，即使用肽而不是小分子。他们设计的肽的序列与称为 T 环的 CDK5 片段的序列相同，T 环是 CDK5 与 P25 结合的关键结构。整个肽只有 12 个氨基酸长——比大多数现有的肽药物长 5 到 10 个氨基酸。

“从肽药物的角度来看，通常越小越好，”Tsai 说。“我们的肽几乎在理想的分子大小范围内。”

戏剧效果

在对实验室培养皿中生长的神经元进行的测试中，研究人员发现用这种肽进行处理会导致 CDK5 活性适度降低。这些测试还表明，该肽不会抑制正常的 CDK5-P35 复合物，也不会影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。

当研究人员在具有过度活跃的 CDK5 的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益效果，包括减少 DNA 损伤、神经炎症和神经元丢失。这些影响在小鼠研究中比在培养细胞中的测试中更为明显。

肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了显着改善，该模型具有导致神经原纤维缠结的 Tau 蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠的 Tau 病变和神经元丢失均有所减少。除了大脑中的这些影响，研究人员还观察到行为改善。与接受对照肽(用于抑制 CDK5-P25 的肽的乱序版本)处理的小鼠相比，接受肽处理的小鼠在一项需要学习导航依赖于空间记忆的水迷宫的任务中表现得更好。

在这些小鼠研究中，研究人员注射了这种肽，发现它能够穿过血脑屏障并到达海马体和大脑其他部位的神经元。

研究人员还分析了用肽处理后小鼠神经元中基因表达的变化。他们观察到的变化包括大约 20 个基因的表达增加，这些基因通常由称为 MEF2 的基因调节家族激活。Tsai 的实验室之前已经表明，这些基因的 MEF2 激活可以赋予 Tau 缠结患者大脑对认知障碍的恢复能力，她假设肽治疗可能具有类似的效果。

Tsai 现在计划进一步研究涉及 P25 相关神经变性的其他疾病小鼠模型，例如额颞叶痴呆、HIV 诱发的痴呆和糖尿病相关的认知障碍。

“很难准确地说出哪种疾病最有益，所以我认为还需要做更多的工作，”她说。