大脑研究中确定了四种不同的自闭症亚型

根据威尔康奈尔医学研究人员的一项研究，患有自闭症谱系障碍的人可以根据他们的大脑活动和行为分为四种不同的亚型。

该 研究于 3 月 9 日发表在Nature Neuroscience上，利用机器学习分析了来自 299 名自闭症患者和 907 名神经正常人的最新可用神经影像数据。他们发现大脑连接模式与自闭症患者的行为特征有关，例如语言能力、社交影响以及重复或刻板行为。他们证实，这四个自闭症亚组也可以在单独的数据集中复制，并表明区域基因表达和蛋白质-蛋白质相互作用的差异解释了大脑和行为的差异。

“与许多神经精神病学诊断一样，患有自闭症谱系障碍的人在社交互动、沟通和重复行为方面会遇到许多不同类型的困难。科学家们认为，可能有许多不同类型的自闭症谱系障碍可能需要不同的治疗方法，但对于如何定义它们还没有达成共识，”共同资深作者、精神病学和神经科学副教授 Conor Liston 博士 说。威尔康奈尔医学院费尔家族脑与心智研究所。“我们的工作突出了一种发现自闭症亚型的新方法，有朝一日可能会导致新的诊断和治疗方法。”

Liston 博士及其同事于 2017 年在 Nature Medicine 上发表的一项先前研究使用类似的机器学习方法来识别四种生物学上不同的抑郁症亚型，随后的工作表明这些亚组对各种抑郁症疗法的反应不同。

“如果你把抑郁症患者放在正确的组中，你就可以为他们分配最好的治疗方法，”主要作者 Amanda Buch 博士说，她是威尔康奈尔医学院精神病学神经科学博士后助理。

在此成功的基础上，该团队着手确定自闭症患者中是否存在相似的亚群，以及它们背后是否存在不同的基因通路。她解释说，自闭症是一种高度遗传的疾病，与数百个具有不同表现和有限治疗选择的基因相关。为了研究这一点，Buch 博士开创了将神经影像学数据与基因表达数据和蛋白质组学相结合的新分析，将它们引入实验室，并能够测试和开发关于风险变异如何在自闭症亚群中相互作用的假设。

“开发自闭症疗法的障碍之一是诊断标准广泛，因此适用于具有不同潜在生物学机制的大量表型多样化的人群，”Buch 博士说。“要为自闭症患者提供个性化治疗，了解并针对这种生物多样性非常重要。当每个人都被视为相同且各不相同时，很难确定最佳疗法。”

Buch 博士指出，直到最近，自闭症患者的功能性磁共振成像数据集还不足以进行大规模机器学习研究。但是，由儿童心理研究所自闭症中心研究主任 Adriana Di Martino 博士以及全国其他同事创建和共享的大型数据集提供了该研究所需的大型数据集。

“可以处理数千个基因、大脑活动差异和多种行为变异的机器学习新方法使这项研究成为可能，”共同资深作者、威尔康奈尔医学院精神病学神经科学助理教授洛根格罗森尼克博士说 ，他在自闭症和抑郁症研究中开创了用于生物亚型分类的机器学习技术。

这些进步使该团队能够确定四个临床上不同的自闭症人群。其中两组的语言智力高于平均水平。一组在社交沟通方面也有严重缺陷，但重复行为较少，而另一组重复行为较多，社交障碍较少。处理视觉信息和帮助大脑识别最显着的传入信息的大脑部分之间的联系在社交障碍较多的亚组中过度活跃。在具有更多重复行为的组中，这些相同的连接较弱。

“有趣的是，在大脑回路层面上，这两种亚型都涉及相似的大脑网络，但这些相同网络中的连接在相反方向上是非典型的，”从威尔康奈尔研究生院获得博士学位的 Buch 博士说。 Liston 博士实验室的医学科学博士，现在在 Grosenick 博士的实验室工作。

其他两组有严重的社交障碍和重复行为，但语言能力却处于相反的两端。尽管存在一些行为相似之处，但研究人员在这两个亚组中发现了完全不同的大脑连接模式。

该团队分析了解释每个亚组中存在的非典型大脑连接的基因表达，以更好地了解导致差异的原因，并发现许多是以前与自闭症相关的基因。他们还分析了与非典型大脑连接相关的蛋白质之间的网络相互作用，并寻找可能充当枢纽的蛋白质。催产素是一种以前与积极的社会互动有关的蛋白质，是具有更多社会障碍但重复行为相对有限的个体亚群中的枢纽蛋白。Buch 博士说，研究已经着眼于使用鼻内催产素治疗自闭症患者，结果喜忧参半。她说测试催产素疗法是否对这个亚组更有效会很有趣。

Grosenick 博士说：“你可以接受对自闭症患者亚群有效的治疗，但在更大规模的试验中这种益处会消失，因为你没有关注亚群。”

该团队在第二个人类数据集上证实了他们的结果，发现了相同的四个子组。作为对团队结果的最终验证，Buch 博士对她开发的生物医学文献进行了无偏见的文本挖掘分析，该分析表明其他研究独立地将自闭症相关基因与与亚组相关的相同行为特征联系起来。

该团队接下来将研究这些亚组和潜在的亚组靶向治疗小鼠。与其他几个拥有大量人类数据集的研究团队的合作也在进行中。该团队还在努力进一步完善他们的机器学习技术。

“我们正在努力让我们的机器学习更加具有集群感知能力，”Grosenick 博士说。

与此同时，布赫博士表示，他们已经收到来自自闭症患者对他们工作的鼓舞人心的反馈。一位患有自闭症的神经科学家在演讲后与布赫博士交谈，并表示他的诊断令人困惑，因为他的自闭症与其他人截然不同，但她的数据有助于解释他的经历。

“被诊断出患有自闭症亚型可能对他有帮助，”布赫博士说。