极其罕见的基因变异指向年龄相关性黄斑变性的潜在原因

国家眼科研究所 (NEI) 的一项研究发现了罕见的遗传变异，这些变异可能指向驱动年龄相关性黄斑变性 (AMD) 的一般机制之一，这是老年人视力丧失的常见原因。

这些变体会产生畸形蛋白质，从而改变膜攻击复合物 (MAC) 的稳定性，这可能会在视网膜中引发慢性炎症反应。该研究结果发表在iScience杂志上，指出 MAC 是减缓或预防 AMD 发展的潜在治疗靶点。NEI 隶属于国立卫生研究院。

有许多已知的基因变异会增加或降低个体患 AMD 的风险;然而，这些遗传变化中的每一个对 AMD 的贡献都很小。

为了发现与疾病直接相关的遗传变异和蛋白质，NEI 神经生物学、神经退化和修复实验室主任、该研究的主要作者 Anand Swaroop 博士与医学博士 Michael Klein 进行了合作，波特兰俄勒冈健康科学大学 (OHSU) 的领先 AMD 临床医生。Klein 已经收集了数百名患者以及有大量 AMD 患者的家庭的临床信息。

Swaroop、Klein 及其同事寻找携带非常罕见的 AMD 致病变异的家族，其中基因变异的影响非常强，并且变异直接影响蛋白质结构和功能。这种罕见的变异可以揭示疾病的根本原因。

“虽然我们知道许多影响 AMD 风险的遗传变异，但只有少数直接指出可能导致 AMD 的 蛋白质改变，”Swaroop 说。

“通过观察具有与疾病密切相关的超罕见变异的大家族，我们发现两种蛋白质可能直接成为受影响患者 AMD 病理背后的驱动力。这些蛋白质可能成为未来药物的靶点。” 虽然目前有一些治疗方法可以减缓湿性 AMD 患者的视力丧失，但大多数患者都没有治疗方法，也无法治愈这种疾病。

Swaroop、Klein 及其同事发现，在四个家族中，患有 AMD 的个体在构成 MAC 一端的两种蛋白质之一中发生突变：C8-alpha 和 C8-beta。研究小组发现，四个 AMD 家族的变异都影响了 C8 蛋白相互粘附的能力，这可能会改变 MAC 在眼睛视网膜中的行为。

MAC 形成一个圆形孔，一端被 C8 蛋白封闭;MAC孔允许离子流过细胞外膜。这个孔是“补体级联”的最后一步，补体级联是免疫系统的一部分，可帮助身体抵御病原体。尽管科学家最初认为 MAC 的唯一功能是插入细菌细胞膜并杀死病原体，但最近的证据表明 MAC 在调节视网膜等组织的炎症过程中起着复杂的作用。

来自 NEI 年龄相关性眼病研究的遗传数据表明，C8 蛋白以及其他补体级联中更高级别的蛋白质在 AMD 中发挥作用。因为 MAC 是补体级联的最后一步，影响任何补体蛋白的变异可能会向下汇集以改变 MAC 功能。研究人员认为，视网膜中稳定的 MAC 过多或过少都可能导致破坏性炎症，进而推动 AMD 进展。

“鉴于 MAC 是免疫系统补体途径的末端，并且由于这些罕见变异与疾病之间存在如此密切的联系，我们认为针对它可能是控制 AMD 的更有效策略，”Swaroop 说。“使用小分子药物，我们或许能够控制 MAC 驱动炎症的强度，并从那里减缓 AMD 的进展。”